非典型溶血性贫血综合征(aHUS)是一种血栓性微血管病(TMA)，由非免疫性微血管病性溶血性贫血(MAHA)、血小板减少症和急性肾损伤(AKI)三者组成。在美国，年发病率估计为每百万人中有2例，每百万名儿童中存在3例。在日本，目前有100-200名患者被诊断为aHUS。

简介

(资料图)

既往研究中，50%-60%的aHUS患者存在补体基因变异，如补体因子H(CFH)、补体因子I、膜辅助因子蛋白(MCP)、血栓调节蛋白、补体成分C3和补体因子B。在aHUS患者中，TMA的发生是遗传或自身免疫异常的结果，导致血管内皮的替代补体途径失调。补体介导的TMA可发生在任何年龄；在有基因异常的患者中，aHUS的外显率为20%-50%，这说明发病需要有触发性刺激。

该病儿童的死亡率高于成人（首次aHUS发作后1年的死亡率儿童和成人分别为6.7%、0.8%），血浆置换或血浆输注（PE/PI）是aHUS的标准治疗方式，29%-48%的aHUS儿科患者在治疗后3年内进展为终末期肾病（ESRD）或死亡。虽然PE/PI可以稳定血液学结果，但不能显著改善肾功能。

重组人源化单克隆抗体Eculizumab已经彻底改变aHUS的治疗格局。它可以与补体蛋白C5结合，并通过C5转化酶抑制其裂解。当儿科患者高度怀疑存在aHUS时，专家共识建议在发病后24-48小时内使用Eculizumab作为一线治疗。当Eculizumab不可用时，需要使用PE，但建议尽快给予Eculizumab。

在日本，Eculizumab于2013年9月被批准用于aHUS，监管当局授权上市后监测（PMS）以评估Eculizumab在日本aHUS患者中的安全性和有效性。本研究报道了PMS队列的完整数据集的分析结果。

材料和方法

入组人群为基于2013年9月至2018年1月期间日本aHUS临床指南诊断aHUS并开始Eculizumab治疗的患者。在此期间，日本对aHUS的诊断标准不断演变，导致了纳入标准随之变化。在2013年的临床指南中，排除产志贺毒素的大肠杆菌（STEC）溶血性尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜（TTP）后，如果存在MAHA、血小板减少和AKI，则诊断为aHUS。血红蛋白水平<10g/dL提示MAHA，血小板（PLT）计数<150×109/L提示患有血小板减少症。血清肌酐（sCr）水平≥年龄和性别特异性儿童参考范围上限的1.5倍，表明儿童存在AKI。如果具有血栓反应蛋白1型基序13（ADAMTS13）活性的分解素样和金属蛋白酶活性为≥5%-10%，则排除TTP。

治疗

Eculizumab按照获批的标准剂量依据体重给药，给药时间和间隔由医生确定，间隔大于30天定义为停药，首次给药前为患者进行脑膜炎链球菌疫苗接种。

安全性和有效性评估

Eculizumab的有效性和安全性评估的定义见表1。根据国际人类使用药物技术要求协调理事会E2D指南，将严重不良事件（SAEs）的严重程度分为六类。

统计分析

疗效终点的分析是通过患者的数量和比例以及双侧的95%置信区间（CI）来总结的。PLT计数、LDH、sCr和eGFR水平的绝对值和与基线的变化用描述性统计进行总结。生存分析通过Kaplan-Meier分析估计。除体重外，未对缺失数据进行估算。体重为Eculizumab给药前记录的最新数据。在安全性分析中，计算了每个事件的患者人数和发生率。在所有的分析中，使用双侧P值（显著性水平<0.05）。

结果

共72例患者在2013-2015年间诊断aHUS且接受过至少一剂Eculizumab治疗，纳入PMS中。在排除以下患者后，共对40名儿科患者进行了进一步评估：2例诊断时没有记录的患者，3例STECHUS，2例诊断时不符合TMA标准，以及25例根据日本2015年临床指南的继发性TMA。

人群基线特征

在基线时，患者的中位年龄为5.0岁（0-17岁）；12例（30%）患者年龄小于12个月。20/33例患儿中存在补体基因变异或自身抗体。共34例（85%）患者的PLT计数<150×109/L，33例（83%）患儿LDH>1.5倍ULN。Eculizumab治疗的中位时间为66.0周（范围0-268），77.5%的患者接受Eculizumab治疗时间≥26周。

Eculizumab治疗aHUS儿科患者的疗效

接受Eculizumab治疗的患者PLT计数、LDH和eGFR水平的变化情况见图1，基线时PLT水平的平均值为85.4×109/L[标准差（SD）86.7]，在第一次使用Eculizumab后10天增加到270.2×109/L（SD147.5），平均变化为182.9×109/L（SD155.6；P<.001]（图1A）。基线的平均LDH水平为1515.1U/L（SD1236.5），在第一次使用Eculizumab后10天下降到601.5U/L（SD360.4），10天内LDH的平均变化具有统计学意义（P<0.001）（图1B）。基线的平均eGFR为45.5mL/min/1.73m2（SD34.9），在首次用药后的10天，eGFR改善到69.5mL/min/1.73m2（SD41.2），平均变化为20.4mL/min/1.73m2（SD31.1；P<0.01）（图1C）。共有15/19例在基线时接受透析的患者在观察期结束时停止了透析。共有22/30例患者（73.3%）达到完全的TMA反应。通过Kaplan-Meier分析来估计达到每个疗效终点的时间（图2）。实现疗效终点的中位时间为：TMA完全反应21天（95%CI19-91），SCR水平改善14天（95%CI7-21），PLT计数正常化为7天（95%CI为6-7），LDH正常化时间为20天（95%CI为18-27）。

图1:实验室指标和肾功能的平均值

图2:到达研究终点的时间

停药患者

总共有18/40例患者符合停药的标准；4例死亡，也符合标准。在这18例患者中，13例直到观察结束仍完全退出治疗（表4），5例患者延长了治疗间隔，但在观察结束时继续治疗。在13名仍然退出Eculizumab治疗的患者中，6名患者的抗CFH抗体阳性（患者1、2、5、8、9和12）。患者5和9在抗CFH抗体水平降低后退出治疗，患者12在Eculizumab停用后开始免疫抑制治疗。一例患者（7号患者）报告在停用Eculizumab后肾功能出现恶化。

在延长治疗间隔的5例患者中，1例复发。该患儿为13岁的男孩，携带C3p.Ile1157Thr变异，之前有两次TMA发作的历史，并且有aHUS家族史，这是一个已知的复发风险因素。由于去医院看病困难而停药，中断治疗120天后复发，于是重新开始治疗。

Eculizumab治疗aHUS儿科患者的安全性

对于安全分析组中的40名患者，共12名患者报告了29例感染相关的SAE，包括1例脑膜炎球菌血症。最常见的SAE是肾功能损害（5例，0.06/患者-年）。该队列的总生存率估计为89.2%，有4例死亡报告，但都与Eculizumab治疗无关。

讨论

这是日本4.5年来对Eculizumab治疗儿科患者aHUS的安全性和有效性的最终分析。这项研究展现了真实世界的附加价值，并进一步证实了Eculizumab对小儿aHUS患者是安全和有效的。

在本研究中，采用了LDH正常化<1.5倍ULN的定义，而非之前中期分析中的小于年龄匹配的ULN。在中期分析中，儿科患者完全TMA反应的比例高于成人患者；但低于Greenbaum等人报告的原始临床试验数据。这主要是由于在使用小于年龄匹配的ULN的定义时，LDH正常化的比例较低（分别为48%和82%），该标准对于评估Eculizumab在日本儿科患者真实世界中的有效性来说过于严格。使用修改后的LDH正常化定义为<1.5倍ULN，分别有77%和73%的患者观察到LDH正常化和完全TMA反应，与临床试验中类似。本研究中观察到的早期反应与临床试验相似。

一项全球aHUS注册研究显示，在6-17岁的儿童患者中，最常见的aHUS病因是CFH抗体。本研究中，18%的患儿存在CFH抗体，而3/13（23%）例6-17岁的患儿的抗体呈阳性。其中4例存在基因变异或缺失导致CFHR蛋白的丢失，这表明遗传易感性和抗体产生之间存在关系。

本研究中，2/18名患者（11%）出现了肾功能恶化或aHUS复发。这一比例低于既往报导的21%-32%的aHUS复发率，可能是由于该队列中CFH变异的比例（20%）低于欧洲人群。

在本研究中停止Eculizumab治疗的其他患者中，还发现了MCP或C3基因的罕见变异。CFH（31%-55%）、MCP（18%-52%）和C3（50%）中存在的罕见补体基因变异似乎与TMA复发的风险较高有关。既往研究表明，C3p.I1157T是日本人群中最主要的变体。在最近的一份病例报告中，肾脏活检表明，肾脏不可逆损伤的实质性进展与C3p.Ile1157Thr变体患者的反复TMA有关。

这项研究有一些局限性。首先，由于PMS设计的性质，也可能存在数据缺失、少报或随访不完整的情况。其次本队列中的患者没有检测多态性C5p.Arg885His，该基因突变在日本人群的发生率少于3.2%。

总而言之，这个完整的数据集分析进一步证实了真实世界中，Eculizumab对儿科aHUS患者是安全和有效的。

参考文献：

1.ShuichiIto.HiroshiHataya.et.al.Eculizumabforpaediatricpatientswithatypicalhaemolyticuraemicsyndrome:fulldatasetanalysisofpost-marketingsurveillanceinJapan

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